インクレチンとは、消化管から分泌されるホルモンの一群であり、主にGIP（glucose-dependent insulinotropic polypeptide）とGLP-1（glucagon-like peptide-1）の2種類が代表的な因子とされています。これらは食事摂取に伴い消化管から分泌され、膵臓のβ細胞に作用してインスリン分泌を促進する働きを持ちます。インクレチンの最大の特徴は、血糖依存的にインスリン分泌を促進することであり、血糖が高い状態でのみインスリン分泌が促進されるため、低血糖のリスクが抑えられる点が生理的に極めて優れた仕組みであると評価されています。
インクレチン受容体は膵臓β細胞以外にも分布しており、GLP-1は中枢神経系、特に視床下部に作用することが明らかになっています。GLP-1は脳内において神経伝達物質あるいは神経調節因子として作用し、食欲を抑制する働きを持ちます。また、末梢の消化管から分泌されたGLP-1も血液脳関門を通過して視床下部に影響を与える可能性があり、さらに末梢自律神経系を介して視床下部に情報を伝達する機構も示唆されています。
一方、GIPは脂肪細胞に受容体を持ち、脂肪の蓄積を促進する働きがあります。GIPシグナルが活性化されると、摂取した脂質が効率的に脂肪細胞に蓄積されることがわかっており、エネルギーバランスを正の方向へ傾け、体重増加を助長することが報告されています。逆にGIPシグナルを遺伝学的または薬理学的に遮断すると、摂取した脂質が脂肪細胞に蓄積されず、代わりに骨格筋や肝臓でエネルギー源として利用されやすくなり、アディポネクチンの血中濃度が上昇することも観察されています。これにより末梢組織における脂肪燃焼が促進され、インスリン感受性も改善されると考えられています。
このような作用から、GIP受容体拮抗薬の開発は、肥満やインスリン抵抗性を改善する新たな治療戦略として注目を集めています。事実、動物実験ではGIPシグナルを遮断することで高脂肪食下でも体重増加を抑制し、耐糖能の改善が示されています。
一方で、GLP-1はエネルギーバランスを負に傾け、体重減少に貢献します。胃排出を遅延させることにより食後の満腹感を高めるとともに、中枢での摂食抑制を通じて食事摂取量を減少させる効果があります。これらの作用はGLP-1受容体作動薬による抗肥満治療にも応用されており、2型糖尿病の治療薬であるリラグルチドやセマグルチドなどは、体重減少効果を伴うことで高い臨床的有用性が証明されています。
しかし、GLP-1受容体を欠損させたマウスモデルでは、食欲の増進や体重増加が見られなかったとの報告もあり、GLP-1が単独で体重調節を担っているわけではなく、他の神経伝達系による代償的な作用も存在する可能性が示唆されています。つまり、GLP-1受容体による制御は重要ではあるものの、それがすべてではなく、ヒトの摂食行動やエネルギーバランスは多様なシグナルネットワークによって制御されていることを理解する必要があります。
このように、インクレチンを適切にコントロールすることは、血糖コントロールのみならず、体重管理や代謝改善、さらには長寿にもつながる可能性を秘めています。近年では、GLP-1とGIPの両方の受容体に作用するデュアルアゴニスト（例：チルゼパチド）が注目されており、その効果は従来の単独作動薬を上回ることが臨床試験により確認されています。
インクレチンは単なる血糖調節ホルモンにとどまらず、全身のエネルギーバランスや代謝恒常性を司る鍵となるホルモン系として、今後の研究や臨床応用が期待されています。
